近日， 中科院1区Top期刊《 Cell Death and Disease》（IF：8.1）在线发表了一项突破性研究，揭开了卵巢癌微环境中T细胞抗肿瘤功能的关键调控机制——NAD+代谢通过SURF4-STING轴重塑T细胞活性，联合PARP抑制剂可显著增强抗癌效果，为卵巢癌治疗提供了新方向。
研究背景
T细胞是免疫系统的抗癌主力，但常因 “能量匮乏” 与 “功能抑制” 在卵巢癌微环境中失效。既往研究表明，肿瘤细胞与免疫细胞间的存在代谢竞争 ：肿瘤细胞通过 “掠夺” NAD+等关键代谢物质，削弱T细胞的激活、增殖及杀伤能力。
展开剩余73%NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是细胞能量代谢与信号传导的核心分子，其水平直接决定T细胞的功能状态。基于此，科研团队以NAD+代谢的核心分子——NAM（烟酰胺，NAD+的前体物质）为研究焦点，结合单细胞测序、分子机制验证及动物模型实验，成功揭示了“NAD+→STING轴→T细胞活化”的调控通路。
核心发现
1、NAD+水平决定T细胞功能
单细胞测序显示，T细胞中NAD+合成关键酶（如NAMPT）表达显著低于肿瘤细胞，NAD+水平仅为肿瘤细胞的1/3。体外共培养实验证实，肿瘤细胞会“竞争性消耗”微环境中的NAD+，导致T细胞NAD+水平随共培养时间延长持续下降，伴随其增殖、趋化及杀伤能力同步减弱。
补充NAD+前体NAM可恢复T细胞的NAD+水平（回升至正常状态80%以上），并提升表面趋化因子受体（如CCR4、CCR5）及杀伤因子（如GZMB、IFNγ）表达。
2、STING轴是NAD+调控T细胞的关键通路
STING（干扰素基因刺激因子）信号通路是连接先天免疫与适应性免疫的关键“桥梁”，但其是否直接参与T细胞的抗肿瘤功能一直存在争议。本研究首次证实，NAD+通过调控STING蛋白的定位与激活影响T细胞功能：T细胞NAD+水平升高时，STING蛋白会大量聚集于高尔基体并激活下游p-STING/p-IRF3信号轴，促进干扰素等抗肿瘤因子分泌；NAD+不足则导致STING滞留于内质网，无法激活下游通路，使T细胞失活。这颠覆了“STING主要连接先天与适应性免疫”的传统认知，为靶向T细胞STING通路治疗癌症提供了理论依据。
3、SURF4是NAD+调控STING的关键助手
STING从内质网到高尔基体的转运需要SURF4（一种内质网输出蛋白）协助。研究发现，NAD+水平升高会通过泛素-蛋白酶体途径加速SURF4降解，减少其对STING的束缚，从而激活STING信号；NAD+不足则导致SURF4积累，抑制STING功能。
4、NAM联合PARP抑制剂协同增效
PARP抑制剂（如奥拉帕利）是卵巢癌靶向治疗的明星药物，但其疗效依赖T细胞的协同作用——一旦T细胞功能受损，治疗效果便会显著下降。研究证实，NAM可通过提升T细胞NAD+水平，增强其对PARP抑制剂诱导的肿瘤DNA损伤的响应。在动物模型中，单独使用奥拉帕利或NAM仅能轻微抑制肿瘤生长，而联合使用后，肿瘤体积缩小60%以上，肿瘤组织中T细胞浸润增加3倍，杀伤因子（如IFNγ）表达提升5倍，免疫抑制标志物（如PD-1）显著降低。这表明NAM可作为PARP抑制剂的“增敏剂”，通过激活T细胞STING轴，弥补后者单药治疗的局限性，为克服卵巢癌耐药问题提供新策略。
【参考文献】：NAD(+) Metabolism-Mediated SURF4-STING Axis Enhances T-Cell Anti-Tumor Effects in the Ovarian Cancer Microenvironment.[J] .Cell Death Dis ,16: 640.
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